Tudósok új technikát fejlesztettek ki a rákellenes gyógyszerek felfedezésének felgyorsítására. A technika olyan molekulákat azonosít, amelyek képesek leállítani a veszélyes fehérjéket - mielőtt azok betegséget kiváltó pusztítást végeznének - azáltal, hogy megakadályozzák a sejt DNS-ével való kölcsönhatásukat - írja a Bath-i Egyetem sajtóközleménye.
Az új gyógyszerkutatási platformot - amely a Transcription Block Survival (TBS) nevet kapta - a Bath és a Kent Egyetemek tudósai fejlesztették ki, és drámaian felgyorsíthatja a halálos rákos megbetegedések gyógymódjainak keresését. Az áttörésnek szélesebb körű következményei is vannak, mivel a rákért okolható fehérjék számos más betegségben is központi szerepet játszanak, beleértve a csontritkulást és az olyan gyulladásos betegségeket, mint a reumás ízületi gyulladás vagy a pikkelysömör.
Idő- és pénzmegtakarítás
Mint ismeretes, a gyógyszerkutatás lassú, költséges és összetett. A kutatók általában olyan gyógyszermolekulákat keresnek, amelyek képesek a betegséget okozó fehérjékhez kötődni. A célpontra való "ráakaszkodás" azonban nem elég - a terápiás molekulának képesnek kell lennie arra is, hogy a veszélyes fehérjét leállítsa. És ami a legfontosabb, ezt élő sejtben is sikerülnie kell, méghozzá túl sok mellékhatás nélkül.
"Nagy kihívást jelent, hogy megtaláljuk a káros fehérjeaktivitás funkcionális megszüntetésének módját a sejt bonyolult környezetében" - mondja Mason professzor.
Hozzáteszi: "A TBS megközelítéssel már az első lépésben képesek vagyunk eltávolítani azokat a molekulákat, amelyek megtapadnak a sejt célpontján, de végül nem képesek kiiktatni a betegséget okozó fehérje funkcióját. Azzal, hogy a szűrési folyamatból eltávolítjuk azokat a molekulákat, amelyeknek végső soron kevés vagy semmilyen terápiás értékük nincs, rengeteg időt és pénzt takarítunk meg."
Bár a TBS számos betegség esetén alkalmazható a lehetséges gyógyszerjelöltek felfedezésére, Mason professzor új kutatásának középpontjában olyan peptideknek nevezett molekulák (aminosavak rövid láncai - a fehérjék építőkövei) megtalálása áll, amelyek tartósan elnyomják az Aktivator Protein-1 (AP-1) nevű fehérje aktivitását. Az AP-1 természetes módon is jelen van a szervezetben, és fontos szerepet játszik a számos sejtfolyamatban részt vevő gének "bekapcsolásában", ám ha kikerül a kontroll alól, a rák egyik főszereplőjévé válik.
Minden a kötődésben rejlik
A gének úgy működnek, hogy másolatokat készítenek magukról az átírásnak nevezett folyamat során. Ezek a másolatok, amelyek hírvivő RNS (mRNS) formájában jelennek meg, a genetikai információt fehérjékké - az élet építőköveivé - alakítják, amelyek a génekben kódolt utasításokat hajtják végre. Az AP-1 a rákos sejtek növekedését először azáltal segíti elő, hogy a sejt DNS-ének meghatározott szakaszaiban lévő génpromoterekhez kötődik, majd a kulcsfontosságú gének kifejeződését tartósan bekapcsolva eltéríti azokat. Más szóval az AP-1 arra kényszeríti a gént, hogy az mRNS-t és a megfelelő fehérjéket rossz időben és mennyiségben termelje.
Ezek a fehérjék, ha túltermelődnek, a rákos megbetegedések burjánzásában játszanak szerepet. Ezzel szemben egy rákellenes peptid aktivitásával az AP-1 megállítható, hogy ne kapcsolódjon a sejt DNS-éhez, megakadályozva ezzel a gének bekapcsolását.
A tanulmány első szerzője, Dr. Andrew Brennan, aki szintén a Bath Biológiai és Biokémiai Tanszékén dolgozik, elmondta: "A TBS szűrési platform segítségével a kutatók olyan peptideket találhatnak, amelyek úgy kötik meg az AP-1-et, hogy garantálják, hogy az nem tudja túlstimulálni a rákhoz kapcsolódó géneket. Ezek a peptidek egyszerre képesek megakadályozni, hogy az AP-1 a DNS-hez kötődjön, vagy távol tudják az AP-1-et tartani azoktól a génektől, amelyekkel már kapcsolódott, így a sebezhető sejtekben ki tudják iktatni a rákos jelet."
Kétszeresen keményen dolgozó gyógyszermolekulák
A bevált gyógyszer-szűrési technikák már lehetővé teszik a tudósok számára, hogy a rákellenes peptideket az AP-1-hez való kötődésük alapján azonosítsák. Az új gyógyszer-szűrési technika egyik fő erőssége és megkülönböztető jellemzője azonban az, hogy lehetővé teszi a tudósok számára olyan peptidek azonosítását, amelyek kettős funkcióval rendelkeznek: képesek felismerni/megkötődni az AP-1-hez mind azelőtt, hogy az DNS-hez kötődne, mind pedig akkor, amikor az már DNS-hez kötött állapotban van, és végül felszabadítják az AP-1-et a DNS-től, és teljesen kikapcsolják a működését.
"Ez a képesség, hogy különbséget tudunk tenni az AP-1-hez kötődő és az AP-1 funkcióját leállítani képes kötőanyagok között, egyedülálló ebben a technikában, és egy olyan problémát old meg, amely eddig akadályozta a "funkcionálisan aktív" inhibitorok keresését" - mondja Mason professzor.
A szűrési technika élő sejtekben történik
A TBS másik előnye, hogy a szűrési technika élő sejtekben történik, anélkül, hogy a fehérjét úgy módosítanák, hogy annak megváltozna a funkciója, ami más technikáknál gyakori probléma. A legtöbb bevett szűrési módszer a peptidek in vitro (azaz élő sejteken kívüli) tesztelését jelenti, ami azt jelenti, hogy a célponthoz való kötődés az egyetlen figyelembe vett tényező. Ez hamis pozitív eredményeket adhat.
"A hagyományos módszerekkel végzett szűrés során gyakran tapasztalható, hogy egy peptid látszólag működik egy izolált fehérjén, de nem ugyanolyan hatású, ha sejtkörnyezetben alkalmazzák, és természetesen nem garantálja a fehérje funkcióvesztését" - mondja Mason professzor.
A JACS Au című folyóiratban nemrégiben közzétett munkában Mason professzor és csapata több mint 130 000 különböző peptidet vizsgált meg, hogy azonosítsák azt, amelyik funkcionálisan aktív (a képen piros és fehér), és hatékonyan gátolja az AP-1 (kék) kötődését bizonyos DNS-szekvenciákhoz (sárga). Ez a hatás hatékonyan gátolja az AP-1 azon képességét, hogy elősegítse a génátírást.
A szabadalmaztatott TBS megközelítés alkalmazható olyan terápiás molekulák megtalálására, amelyek a betegségekben szerepet játszó DNS-kötő fehérjék széles körét célozhatják meg.
